формы рака почки, которые нуждаются в более эффективных методах лечения », — сказал Дэвид Рассел, доктор философии, вице-провост и декан по исследованиям, а также профессор молекулярной генетики, которые сотрудничали на ранних этапах исследования.
Препарат, который когда-то назывался PT2977, был разработан на основе основы, обнаруженной исследователями UTSW, а дальнейшие усилия по разработке препарата проводились дочерней компанией Peloton Therapeutics, которая была запущена в кампусе UTSW и в конечном итоге приобретена Merck.
Доктора Макнайт и Рассел впервые идентифицировали HIF-2α в 1990-х годах.
HIF-2α считался незаменимым в течение многих лет, пока в то время не было еще двух ученых UTSW — Ричарда Бруика, доктора философии, профессора биохимии и Кевина Гарднера, доктора философии, профессора биофизики, который также руководит центром структурной биологии. в Городском университете Нью-Йорка — провел структурные и биохимические исследования, показавшие, что молекула HIF-2α содержит карман, который потенциально может быть подвержен действию лекарств. Затем двое ученых определили несколько соединений, которые помещаются в этот карман и ингибируют активность HIF-2α.
История развития белзутифана демонстрирует ценность междисциплинарного сотрудничества в академических медицинских центрах и то, как это может привести к новым методам лечения заболеваний. Это также подчеркивает ценность инвестиций в открытия фундаментальной науки, лежащие в основе достижений медицины ».
Доктор Дэвид Рассел, доктор философии, вице-провост и декан по исследованиям, профессор молекулярной генетики
В 2011 году несколько исследователей выделили Peloton Therapeutics, а к 2019 году, когда Merck приобрела компанию, по крайней мере три агента HIF-2α находились под следствием.
Джеймс Бругаролас, доктор медицины, доктор философии, директор программы по борьбе с раком почки Универсального онкологического центра Гарольда С. Симмонса в Юго-Западном Юго-Западном Юго-Западном Университете штата Калифорния, показал, что препарат эффективен против рака почки.
При финансовой поддержке престижной награды SPORE Национального института рака они показали в публикации в Nature в 2016 году, что препарат способен ингибировать HIF-2α в опухолях почек человека, трансплантированных мышам, и останавливать их рост.
Это и другие исследования привели к первому клиническому испытанию PT2385, предшественника PT2977, который стал белзутифаном. Испытание, которое проводилось программой по борьбе с раком почки UTSW, показало, что препарат хорошо переносится и активен.
«Утверждение белзутифана представляет собой новую парадигму в лечении рака почки», — сказал доктор Бругаролас, профессор внутренней медицины. «Нацеливаясь исключительно на HIF-2α, который необходим при раке почек, но незаменим для нормальных процессов, белзутифан специфически выводит из строя раковые клетки, сохраняя при этом нормальные клетки. Белзутифан сегодня является наиболее переносимым лекарством от рака почек и подходит для пациентов с семейным раком почки. Это свидетельство мастерства дизайнерских наркотиков и тщательно отобранных целей, ярким примером чего является «.
Хронология: путь к разработке ингибитора HIF-2α
Связанные истории
- Первая модель на крысах резюмирует все инвалидизирующие изменения, которые испытывали пациенты с болезнью Моркио А.
- Исследователи обнаружили потенциальную ахиллесову пятку острого миелоидного лейкоза у детей
- Новая технология предлагает более быстрый, простой и эффективный способ изучения функции генов.
1997 г. Юго-западный биохимик Стивен Макнайт, доктор философии, и молекулярный генетик Дэвид Рассел, доктор философии, сообщают об открытии гена HIF-2α, который они называют EPAS1. Команда показывает, что HIF-2α связывается с другим белком, HIF-1β. Партнер HIF-2 действует как пинцет для захвата ДНК. HIF-2 связывает ДНК в определенных местах, чтобы инициировать производство других белков, таких как VEGF, которые поддерживают рост рака почки.
2003 Лаборатории Ричарда Бруика, доктора философии, и Кевина Гарднера, доктора философии, раскрывают аспекты атомной схемы HIF-2α. Они показывают, как HIF-2α стыкуется с HIF-1β для сборки в функциональный комплекс HIF-2. Они идентифицируют полость в белке HIF-2α, предполагая, что она может стать плацдармом для лекарства. Работая с лабораторией высокопроизводительного скрининга UT Southwestern, д-р. Бруик и Гарднер разрабатывают тест для идентификации химических веществ среди 200 000 подобных лекарствам молекул, которые связываются с полостью HIF-2α, предотвращая связывание HIF-2α с HIF-1β. Препятствуя связыванию HIF-2α с HIF-1β, эти соединения блокируют действие HIF-2. Наиболее многообещающие химические вещества проходят процесс очистки химиками-медиками из Юго-Западного Университета.
2010 Компания Peloton Therapeutics основана исследователями UTSW с целью разработки химических веществ, блокирующих HIF-2α, в лекарствах. Ученые Peloton создают библиотеки родственных соединений, в конечном итоге идентифицируя PT2385 и PT2977 для тестирования на людях. Родственный препарат, PT2399, определен для лабораторных исследований.
2016 Доктор Джеймс Бругаролас подтверждает, что HIF-2α является мишенью при раке почки. В экспериментах с участием более 250 мышей, которым трансплантировали опухоли почек человека, исследователи показали, что PT2399 блокирует HIF-2α, не влияя на родственные белки, активен против 50% опухолей почек человека, обладает большей активностью и лучше переносится, чем сунитиниб (самый широко применяемый в то время препарат для лечения рака почек).
2018 Доктор Кевин Кортни сообщает о результатах фазы 1 клинического испытания PT2385 на людях. Испытание представляет собой первое исследование на людях первого в своем классе ингибитора HIF-2α. В исследовании, в котором участвовал 51 пациент, показано, что PT2385 безопасен, хорошо переносится и активен против ccRCC у людей. Более чем у 50 процентов пациентов наблюдается регресс или стабилизация рака. Пациент доктора Бругароласа видит улучшение в течение более года, несмотря на предыдущее прогрессирование по семи препаратам.
В 2019 году американский производитель лекарств Merck приобретает Peloton Therapeutics за 1,05 миллиарда долларов с дополнительными 1,15 миллиарда долларов в зависимости от продаж и нормативных вех.
2020 Благодаря исследованиям образцов биопсии опухоли от пациентов, которые участвовали в клиническом испытании фазы 1, доктор. Кортни, Бругаролас и Иван Педроса, доктор медицины, доктор философии, сообщают об идентификации мутаций устойчивости к лекарствам у пациентов, устанавливая HIF-2α как первую известную основную зависимость рака почки.
