цитокиновый шторм. Избыточный уровень цитокинов коррелирует со смертностью.
Исследование: ZBP1 индуцирует воспалительную передачу сигналов через RIPK3 и способствует экспрессии цитокинов, индуцированной SARS-CoV-2. Кредит изображения: creativeneko / Shutterstock
Фон
Исследователи заявили, что противовирусный врожденный иммунный ответ вызывает воспаление и гибель клеток. Однако нарушение регуляции иммунного ответа способствует возникновению патологических воспалительных состояний. Предыдущие исследования выявили, что киназы взаимодействующих с рецепторами протеинов (RIP) (RIPK) являются основными регуляторами клеточной гибели и воспалительных сигнальных путей. Эти рецепторы задействованы ниже иммунных рецепторов и влияют на иммунную защиту хозяина от вирусов и бактерий.
Z-ДНК-связывающий белок 1 (ZBP1) представляет собой цитозольный сенсор нуклеиновой кислоты и рецептор распознавания образов, индуцированный интерфероном (PRR), который чрезвычайно важен для противовирусных иммунных ответов. Предыдущие исследования сообщали, что активированный ZBP1 использует RIPK3 и RIPK1 для выполнения запрограммированной гибели клеток, включая апоптоз, пироптоз, некроптоз или их сочетание. Конкретная функция зависит от типа клетки и активности каспазы.
RIPK3 вызывает некроптоз за счет фосфорилирования белка, подобного домену киназы смешанного происхождения (MLKL), что приводит к олигомеризации и образованию пор в клеточной мембране. RIPK3 содержит мотив гомотипического взаимодействия RIP (RHIM), который помогает использовать другие RHIM-содержащие белки, такие как RIPK1, адаптер Toll-подобного рецептора (TLR), адаптер-индуцирующий интерферон-β, содержащий TIR-домен (TRIF), и ZBP1.
Помимо некроптоза, RIPK3 способствует передаче сигналов воспаления во время индуцированного факторами некроза опухоли (TNF) и TLR некроптоза ниже ZBP1. Однако механизм воспалительной передачи сигналов, опосредованной RIPK3, остается неясным.
Новое исследование
Новое исследование, опубликованное на сервере препринтов bioRxiv *, показало, что ZBP1-индуцированный воспалительный сигнальный путь зависит от убиквитинирования и способности RIPK3 к формированию каркаса, независимо от гибели клеток.
Это исследование также показало, что ингибирование активности каспазы-8 раскрывает опосредованный активностью киназы RIPK3 воспалительный сигнальный путь, аналогичный пути, запускаемому TNF, когда ингибируются cIAP и каспаза-8.
Важно отметить, что авторы этого исследования документально подтвердили доказательства того, что ZBP1 влияет на выработку цитокинов и хемокинов во время инфекции SARS-CoV-2. Основные результаты этого исследования обсуждаются ниже по следующим категориям.
RIPK3 и воспалительная передача сигналов
Связанные истории
- Риск миокардита от вакцины против мРНК COVID был повторно оценен в канадском исследовании (исследование прекращено)
- Исследование показывает, что прорывные инфекции SARS-CoV-2 в 18 раз ниже, чем частота инфекций среди непривитых.
- Что вытолкнуло Израиль из коллективного иммунитета?
Текущее исследование показало, что RIPK3 является истинным медиатором воспаления. Ученые пришли к выводу, что это важный адаптерный белок в ZBP1-зависимой воспалительной передаче сигналов в клетках человека. Исследование идентифицировало RIPK1 и RIPK3 как каркасные киназы, которые способствуют запускаемому ZBP1 воспалительному сигнальному пути, независимо от гибели клеток.
Исследователи обнаружили, что воспалительная передача сигналов ZBP1-RIPK3-RIPK1 зависит от K63-Ub, M1-Ub, Ub-лигаз, cIAPs и LUBAC. Однако это не зависит от киназной активности RIPK1 и RIPK3. При изучении сигнального комплекса ZBP1 исследователи полагались на Dox-индуцированную сверхэкспрессию ZBP1. Это потому, что это предотвращает трудоемкие эксперименты, связанные со сборкой сигнального комплекса и динамикой убиквитинирования компонентов комплекса после связывания лиганда.
Хотя необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, приводит ли передача сигналов, зависящих от активности киназы RIPK3, к активации воспалительного гена, текущее исследование показало роль RIPK3 в передаче сигналов воспаления ZBP1 в качестве киназы каркаса. Кроме того, путь, зависящий от киназной активности, является функциональным, когда активность каспазы-8 антагонизируется во время инфицирования вирусами, кодирующими ингибиторы каспаз.
Однако остается неясным, как каспаза-8 регулирует передачу сигналов, зависящую от активности киназы RIPK3. Тем не менее, это исследование показало, что активность каспазы-8 ингибирует активированный киназой RIPK3, который в противном случае запускал бы воспалительную передачу сигналов в зависимости от активности киназы.
ZBP1-опосредованная воспалительная передача сигналов и гибель клеток
Исследователи успешно расширили понимание функции ZBP1, открыв его роль в экспрессии хемокинов и цитокинов, вызванной SARS-CoV-2. ZBP1 зависимым от связывания лиганда образом может запускать опосредованную RIPK3 воспалительную передачу сигналов с более низким порогом экспрессии, что может способствовать гибели клеток.
Авторы этого исследования показали, что ZBP1 запускает убиквитин-зависимую передачу сигналов NF-κB в качестве первой линии защиты для набора врожденных иммунных клеток, таких как нейтрофилы и моноциты. Кроме того, когда экспрессия ZBP1 сильно индуцируется интерферонами, происходит гибель клеток.
ZBP1 и SARS-CoV-2
Текущее исследование показывает, что ZBP1 активируется инфекцией COVID-19. Эта экспрессия коррелирует с экспрессией провоспалительных хемокинов и цитокинов, которые включают CXCL10 / IP-10 и IL-6. У серьезно инфицированных пациентов с COVID-19 ученые обнаружили, что уровни IL-6 и CXCL10 активируются как часть цитокинового шторма, и, что важно, уровни IL-6 коррелируют со смертностью.
Исследование также указывает на то, что опосредованная ZBP1 воспалительная передача сигналов может влиять на несбалансированный иммунный ответ у пациентов с COVID-19, что может вызывать снижение передачи противовирусных сигналов и повышение уровня воспалительного процесса.
*Важное замечание
bioRxiv публикует предварительные научные отчеты, которые не рецензируются и, следовательно, не должны рассматриваться как окончательные, руководящие в клинической практике / поведении, связанном со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.
