5 октября 2022 г.
Новое исследование, возможно, разгадало тайну, связанную с болезнью Крона, типом воспалительного заболевания кишечника, при котором иммунная защита, предназначенная для атаки вторгшихся микробов, вместо того, чтобы по ошибке нацеливаться на организм& #39; собственный пищеварительный тракт. Норовирус, распространенная инфекция, вызывающая рвоту и диарею, является одним из нескольких вирусов и бактерий, которые, как считается, вызывают начало болезни у людей с болезнью Крона, но в данной области неизвестно почему.
Одна подсказка появилась, когда прошлые исследования показали, что определенное генетическое изменение (мутация) присутствует у большинства людей с этим заболеванием. Эта мутация делает клетки слизистой оболочки кишечника более уязвимыми к повреждениям. Однако тайна снова стала еще глубже, когда стало известно, что у половины всех американцев есть такая же генетическая мутация, связанная с риском, но менее чем у полумиллиона человек развивается болезнь Крона.
Опубликованная 5 октября в журнале Nature новая работа на мышах и в тканях человека впервые показала, что у здоровых людей иммунные защитники, называемые Т-клетками, секретируют белок, называемый ингибитором апоптоза 5 (API5), который сигнализирует иммунной системе о необходимости остановить атаку на клетки слизистой оболочки кишечника. Этот белок добавляет дополнительный уровень защиты от иммунного повреждения, поэтому даже люди с мутацией могут иметь здоровый кишечник. Однако исследователи также обнаружили, что норовирусная инфекция блокирует секрецию API5 Т-клетками у мышей, выведенных с грызуновой формой болезни Крона, убивая при этом клетки слизистой оболочки кишечника.
Работа, проведенная исследователями из Медицинской школы Гроссмана при Нью-Йоркском университете, подтверждает теорию о том, что API5 защищает большинство людей с мутацией от болезни до тех пор, пока второй триггер, такой как норовирусная инфекция, не подтолкнет некоторых к порогу заболевания.
В экспериментах, посвященных мышам, генетически модифицированным для получения мутации, связанной с болезнью Крона у людей, мыши, которым вводили инъекцию API5, выжили, в то время как половина группы, не получавшей лечения, умерла. Это подтвердило идею о том, что белок защищает клетки кишечника, говорят авторы исследования. В тканях человека исследователи обнаружили, что у людей с болезнью Крона в ткани кишечника было в 5-10 раз меньше Т-клеток, продуцирующих API5, чем у людей без болезни.
Наши результаты предлагают новое понимание ключевой роли, которую ингибитор апоптоза 5 играет в развитии болезни Крона. Эта молекула может стать новой мишенью для лечения этого хронического аутоиммунного заболевания, с которым трудно справиться в долгосрочной перспективе».
Ю Мацузава-Исимото, доктор медицины , кандидат медицинских наук, ведущий автор исследования и гастроэнтеролог
Доктор Мацузава-Ишимото, научный сотрудник NYU Langone Health, отмечает, что современные методы лечения, которые действуют путем подавления иммунной системы, подвергают пациентов высокому риску заражения и часто становятся менее эффективными после нескольких лет использования. Он добавляет, что метод лечения, нацеленный на API5, может предотвратить эти проблемы.
Genetics & Электронная книга по геномике
Подборка лучших интервью, статей и новостей за последний год. Загрузите копию сегодня
В другой серии экспериментов исследователи создали органоподобные структуры из тканей, взятых у людей, у которых была обнаружена мутация. Примечательно, что эти структуры были сделаны только из клеток слизистой оболочки кишечника. Затем исследовательская группа добавила API5 в эти «мини-внутренности». и обнаружили, что это лечение защищает клетки слизистой оболочки кишечника. Кроме того, добавление Т-клеток, продуцирующих API5, также защищало слизистую оболочку кишечника.
"Результаты нашего исследования помогают объяснить, почему генетические связи с болезнью Крона намного шире, чем фактическое количество люди, у которых есть болезнь, " говорит соавтор исследования и биохимик Шохей Коиде, доктор философии. Д-р Койде — профессор кафедры биохимии и молекулярной фармакологии и член онкологического центра Перлмуттера в Лангоне при Нью-Йоркском университете.
«Наше исследование показывает, что когда норовирус заражает людей с ослабленной способностью вырабатывать ингибитор апоптоза 5, он склоняет чашу весов в сторону полномасштабного аутоиммунного заболевания». добавляет соавтор исследования и микробиолог Кен Х. Кэдвелл, доктор философии, семейный профессор микробиологии Реканати в Нью-Йоркском университете в Лангоне.
Dr. Кэдвелл предупреждает, что, хотя авторы исследования получили белок API5 из тканей человека, а не грызунов, остается неясным, можно ли безопасно вводить инъекционное лечение людям.
Затем исследовательская группа планирует изучить долгосрочные эффекты инъекций API5, чтобы лучше понять, может ли предполагаемое лечение эффективно лечить болезнь Крона, которая может неоднократно обостряться в течение длительного периода времени.
Финансирование исследования было предоставлено грантами Национального института здравоохранения R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 и R0IDK088199. Дальнейшее финансирование было предоставлено Медицинским институтом Говарда Хьюза, Фондом Кеннета Рейнина, Crohn's & Colitis Foundation и Альянс Takeda-Columbia-NYU.
Dr. Кадвелл получил исследовательскую поддержку от Pfizer, Takeda, Pacific Biosciences, Genentech и Abbvie, а также работал консультантом в Puretech Health, которая разрабатывает методы лечения микробиомом, а также в GentiBio и Synedgen. Доктор Койде получил исследовательскую поддержку от Argenx BVBA, Black Diamond Therapeutics и Puretech Health, а также работал консультантом Black Diamond Therapeutics. NYU Langone имеет заявленные патенты (10 722 600, 62/935 035 и 63/157 225) на методы лечения, разработанные на основе этого подхода к лечению, от которого доктор Кэдвелл, доктор Койде, доктор Мацузава-Исимото и NYU Лангоне могут получить финансовую выгоду. Условия этих взаимоотношений регулируются в соответствии с политикой NYU Langone.
Источник:
NYU Langone
Ссылка на журнал:
Matsuzawa-Ishimoto, Y., et al. (2022) γδ Эффектор IEL API5 маскирует генетическую предрасположенность к гибели клеток Панета. Природа. doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.
